Научные проекты

1‑е направ­ле­ние – Изу­че­ние вли­я­ния липид­но­го мик­ро­окру­же­ния на ион­ные кана­лы, фор­ми­ру­е­мые анти­мик­роб­ны­ми агентами

Как извест­но, основ­ной функ­ци­ей кле­точ­ной мем­бра­ны явля­ет­ся барьер­ная. Нару­ше­ние рабо­ты это­го барье­ра, напри­мер, вслед­ствие пер­фо­ра­ции мем­бра­ны, т.е. фор­ми­ро­ва­ния в ней сквоз­ных отвер­стий, назы­ва­е­мых пора­ми или кана­ла­ми, при­во­дит к некон­тро­ли­ру­е­мо­му обме­ну кле­точ­но­го содер­жи­мо­го с внеш­ней сре­дой и гибе­ли клет­ки. По это­му прин­ци­пу дей­ству­ют мно­гие извест­ные ток­си­ны. Если в резуль­та­те воз­дей­ствия гиб­нет бак­те­ри­аль­ная или гриб­ко­вая клет­ка, то соеди­не­ние про­яв­ля­ет анти­мик­роб­ные свой­ства и пред­став­ля­ет несо­мнен­ный инте­рес для нужд фар­ма­ко­ло­гии, напри­мер, в каче­стве анти­био­ти­ка. Это может быть важ­но в све­те борь­бы с воз­рас­та­ю­щей анти­био­ти­ко­ре­зи­стент­но­стью пато­ген­ных мик­ро­ор­га­низ­мов. Для успеш­но­го при­ме­не­ния тако­го соеди­не­ния в меди­цин­ской прак­ти­ке, преж­де все­го, необ­хо­ди­мо отве­тить на вопрос о том, какие моле­ку­ляр­ные меха­низ­мы обес­пе­чи­ва­ют при­цель­ность его дей­ствия? Отве­ты на эти вопро­сы кро­ют­ся в пони­ма­нии того, как струк­тур­ные ком­по­нен­ты мем­бра­ны, липи­ды, вли­я­ют на про­цес­сы фор­ми­ро­ва­ния пор анти­био­ти­ком. Имен­но это направ­ле­ние иссле­до­ва­ний явля­ет­ся для лабо­ра­то­рии при­о­ри­тет­ным. В каче­стве объ­ек­тов при­сталь­но­го изу­че­ния высту­па­ют анти­бак­те­ри­аль­ные пеп­ти­ды и про­ти­во­гриб­ко­вые липо­пеп­ти­ды. Для выпол­не­ния иссле­до­ва­ний исполь­зу­ют­ся модель­ные липид­ные мем­бра­ны. Сре­ди основ­ных мето­дов – реги­стра­ция токов, про­те­ка­ю­щих через плос­кие липид­ные бис­лои при фик­са­ции транс­мем­бран­но­го напря­же­ния, а так­же оцен­ка про­ни­ца­е­мо­сти мем­бран, осно­ван­ная на изме­ре­нии утеч­ки флу­о­рес­цент­но­го мар­ке­ра из липосом.

2‑е направ­ле­ние – Поиск малых моле­кул – моди­фи­ка­то­ров физи­ко-хими­че­ских свойств липид­но­го мат­рик­са мембран

Дру­гим важ­ным направ­ле­ни­ем дея­тель­но­сти явля­ет­ся поиск малых моле­кул – моди­фи­ка­то­ров физи­че­ских свойств липид­но­го мат­рик­са мем­бран. В каче­стве объ­ек­тов иссле­до­ва­ния выбра­ны рас­ти­тель­ные поли­фе­но­лы, алка­ло­и­ды, сапо­ни­ны, мест­ные ане­сте­ти­ки, тирео­ид­ные гор­мо­ны, ксан­те­но­вые и сти­рил­пи­ри­ди­но­вые кра­си­те­лям. Для реше­ния постав­лен­ных задач про­ек­та при­ме­ня­ет­ся ком­плекс­ный мето­до­ло­ги­че­ский под­ход, вклю­ча­ю­щий элек­тро­фи­зио­ло­ги­че­ские и спек­тро­флу­о­ри­мет­ри­че­ские мето­ды изме­ре­ния гра­нич­но­го и диполь­но­го потен­ци­а­ла мем­бран, кон­фо­каль­ную флу­о­рес­цент­ную мик­ро­ско­пию гигант­ских одно­ла­мел­ляр­ных липо­сом, диф­фе­рен­ци­аль­ную ска­ни­ру­ю­щую мик­ро­ка­ло­ри­мет­рию сус­пен­зии липид­ных вези­кул. Основ­ной зада­чей явля­ет­ся выяв­ле­ние свя­зи меж­ду струк­ту­рой малых моле­кул и коли­че­ствен­ным изме­не­ни­ем физи­ко-хими­че­ских пара­мет­ров липид­ных мем­бран, а так­же обос­но­ва­ние воз­мож­но­стей при­ме­не­ния малых моле­кул в каче­стве само­сто­я­тель­ных лекар­ствен­ных средств или в ком­плек­се с дру­ги­ми фар­ма­ко­ло­ги­че­ски актив­ны­ми соеди­не­ни­я­ми. Воз­мож­ность управ­ле­ния физи­ко-хими­че­ски­ми харак­те­ри­сти­ка­ми мем­бран с помо­щью малых моле­кул откры­ва­ет широ­кие пер­спек­ти­вы в моду­ля­ции свойств ион­ных кана­лов, полу­че­ния фун­да­мен­таль­ных зна­ний об их струк­ту­ре, повы­ше­ния эффек­тив­но­сти и изби­ра­тель­но­сти дей­ствия антибиотиков.

3‑е направ­ле­ние – Раз­ра­бот­ка инно­ва­ци­он­ных липид-ассо­ци­и­ро­ван­ных форм поли­е­но­вых мак­ро­лид­ных анти­био­ти­ков для тера­пии систем­ных микозов

В послед­ние годы отме­ча­ет­ся рост инва­зив­ных мико­зов, вызы­ва­е­мых Candida spp. (кан­ди­доз) и Aspergillus spp. (аспер­гил­лез). Эта груп­па инфек­ций ассо­ци­и­ро­ва­на с высо­ким уров­нем смерт­но­сти у онко­боль­ных и дру­гих имму­но­ком­про­ме­ти­ро­ван­ных паци­ен­тов. Основ­ны­ми при­чи­на­ми леталь­но­сти явля­ют­ся рези­стент­ность воз­бу­ди­те­лей и высо­кая ток­сич­ность наи­бо­лее эффек­тив­ных пре­па­ра­тов, что тре­бу­ет поис­ка новых анти­фун­галь­ных средств и при­ме­не­ния инно­ва­ци­он­ных лекар­ствен­ных форм. До сих пор наи­бо­лее эффек­тив­ны­ми пре­па­ра­та­ми для борь­бы с инва­зив­ны­ми мико­за­ми оста­ют­ся амфо­те­ри­цин В и дру­гие поли­е­но­вые мак­ро­ли­ды. Боль­шин­ство иссле­до­ва­те­лей схо­дят­ся во мне­нии, что меха­низм фун­ги­цид­но­го дей­ствия поли­е­нов обу­слов­лен свя­зы­ва­ни­ем эрго­сте­ри­на в мем­бране гриб­ко­вой клет­ки и нару­ше­ни­ем про­ни­ца­е­мо­сти мем­бра­ны вслед­ствие фор­ми­ро­ва­ния ион-про­во­дя­щих пор. Веро­ят­ность вза­и­мо­дей­ствия с холе­сте­ри­ном опре­де­ля­ет высо­кую ток­сич­ность анти­био­ти­ков, наи­бо­лее часто выра­жа­ю­щу­ю­ся в неф­ро­па­тии. До недав­не­го вре­ме­ни это явля­лось серьез­ным огра­ни­че­ни­ем при­ме­не­ния поли­е­нов в кли­ни­че­ской прак­ти­ке, одна­ко исполь­зо­ва­ние аль­тер­на­тив­ных стра­те­гий их вве­де­ния, в част­но­сти, липо­со­маль­ной фор­мы амфо­те­ри­ци­на В, поз­во­ли­ло зна­чи­тель­но сни­зить ток­сич­ность тера­пии. С целью даль­ней­ше­го сни­же­ния ток­сич­но­сти и уве­ли­че­ния эффек­тив­но­сти дей­ствия поли­е­но­вых мак­ро­ли­дов в лабо­ра­то­рии раз­ра­ба­ты­ва­ют­ся их новые липид-ассо­ци­и­ро­ван­ные фор­мы. Стра­те­гия раз­ра­бот­ки вклю­ча­ет вве­де­ние в состав липо­сом фла­во­но­и­дов, уве­ли­чи­ва­ю­щих поро­об­ра­зу­ю­щую спо­соб­ность анти­био­ти­ков, а, сле­до­ва­тель­но, и эффек­тив­ность их дей­ствия, а так­же сте­ри­нов, срод­ство поли­е­нов к кото­рым выше, чем к холе­сте­ри­ну, что поз­во­лит сни­зить ток­сич­ность пре­па­ра­та. Создан про­то­тип пре­па­ра­та, пред­став­ля­ю­щий собой поли­ен-содер­жа­щие фла­во­но­со­мы, изу­че­ны моле­ку­ляр­ные меха­низ­мы его вза­и­мо­дей­ствия с модель­ны­ми липид­ны­ми мем­бра­на­ми, про­ве­де­но тести­ро­ва­ние про­то­ти­па на кле­точ­ных тест-системах.